Formado en Nápoles, la ciudad italiana donde mayor era la influencia de la pintura flamenca, Antonello trabajó después en Sicilia y la Italia continental. En 1475 viajó a Venecia, y aunque esta obra fue pintada a su vuelta a Messina, la ciudad que se vislumbra al fondo, es incomprensible sin Giovanni Bellini, autor de versiones del tema de la Piedad que proporcionaron a Antonello un referente compositivo (ubicación de Cristo en primer plano) e iconográfico (inclusión de ángeles).

En la pintura de Antonello, de gran virtuosismo técnico, convive una caligrafía minuciosa de origen nórdico, perceptible en el paisaje o el cabello de Cristo, con un tratamiento monumental de la anatomía y una preocupación por el volumen y la perspectiva claramente meridionales.