La Virgen y San José se inclinan hacia el Niño Jesús, desnudo y sobre un paño blanco en un sillar de piedra. Sobre ellos, siguiendo el texto del Nuevo Testamento, ángeles músicos alaban al recién nacido “Gloria a Dios en las alturas y en la tierra paz a los hombres en quienes él se complace” y, al fondo de la composición, los pastores son anunciados del Nacimiento del Mesías, entrando en el establo por la derecha de la composición (Lucas 2, 8-20).

Esta obra corresponde a la primera etapa de la actividad del artista en la que muestra una fuerte dependencia de Juan de Borgoña (h. 1470 - 1534), como se aprecia en las figuras y en la arquitectura, con una rica ornamentación renacentista.

Procede del Monasterio Jerónimo de Guisando, donde estaba colocado en el claustro alto. Es el panel central de un retablo de estación del ciclo de la Natividad. Las dos puertas, con La Visitación (P689) y La Presentación de Jesús en el Templo (P687), también se conservan en las colecciones del Museo del Prado. En los laterales, cuatro profetas que actualmente se encuentran depositados en el Museo de Santa Cruz de Toledo.