El santo ermitaño está refugiado en un agudo resalte rocoso en medio de un amplio paisaje. Quita la espina al león, uno de los pasajes más repetidos de su biografía, recogida en La leyenda dorada de Jacobo de la Vorágine. Distribuidos por el paisaje se encuentran otros episodios de la vida de San Jerónimo incluidos en este texto.

Se aprecian algunas de las características más habituales de los paisajes del pintor como la elevación de la línea del horizonte, los singulares peñascos y las luces al fondo. El paisaje tiene mayor protagonismo que el propio tema hagiográfico. Esta mayor atención a la Naturaleza que a la narración es lo que convirtió a Patinir en uno de los primeros paisajistas de la pintura occidental.

Perteneció a Felipe II, quien la envió a El Escorial en 1584. Ingresó en el Museo en 1839.