La obra original fue encargada en 1516 por el Cardenal Giulio de Medici para la Catedral de Narbona. El prelado solicitó a Sebastiano del Piombo para el mismo destino una Resurrección de Lázaro, dando lugar a una competición entre ambos artistas. Giulio se quedó con la obra de Rafael y encargó una copia a Giovanni Francesco Penni, quien la llevó a Nápoles.

La Transfiguración es el más ambicioso cuadro de altar de Rafael, en el que incluyó un episodio ajeno a este pasaje bíblico, el fracaso de los Apóstoles al exorcizar a un endemoniado, que le permitió una exhibición de estados físicos y anímicos susceptibles de superar a los desplegados por Piombo.

La copia difiere del original tanto por su calidad como en detalles puntuales -Cristo, Elías y Moisés aparecen inmersos en una aureola y han desaparecido los árboles a la izquierda-, pero también por una notable atenuación del claroscuro.

A mediados del siglo XVII el duque de Medina de las Torres adquirió la pintura, que su hijo Nicolás cedió a las Carmelitas de Santa Teresa de Madrid.