Patinir representa a san Jerónimo sentado en el interior de un cobertizo de madera apoyado contra las rocas del primer plano. Como en el Paisaje con el martirio de santa Catalina de Viena (Kunsthistorisches Museum), el pintor eleva la línea del horizonte, lo que trae consigo el aumento del espacio dedicado al paisaje y la consiguiente reducción del celaje, aunque hay que recordar que éste se ha disminuido aún más con la desaparición del remate superior curvo del cuadro. En los elementos del paisaje Patinir pudo inspirarse en Namur, región a la que remiten los agudos peñascos sin vegetación. La posición que ocupa el santo, en el lado izquierdo de la tabla, al igual que los riscos, convierten a esta obra en la más dinámicamente equilibrada del pintor, dividida en dos partes, la soledad de la naturaleza, el desierto, en el que se encuentra san Jerónimo, a la izquierda -y en el primer plano a la derecha-, y la actividad cotidiana terrena, en el segundo plano, al centro y a la derecha.

En este cuadro, Patinir siguió la misma iconografía que habían utilizado los primeros pintores flamencos del siglo XV desde Rogier van der Weyden hasta Memling con el santo quitando la espina al león en una cueva, en la soledad de la naturaleza. De este modo, Patinir incorpora este pasaje apócrifo de la vida del santo tomado de La leyenda dorada de Jacobo de la Vorágine que, según su relato, aconteció en el exterior del monasterio de Belén en presencia de los frailes, y no mientras san Jerónimo estaba solo como en esta tabla, siguiendo a Weyden y a Memling, aunque se separa de ellos al mostrar al león con la boca abierta, rugiendo de dolor. Patinir también se aparta de la tradición -además de en el protagonismo absoluto del paisaje en relación a las figuras, como es habitual en el pintor-, en que el santo no aparece vestido como cardenal, ni tiene el traje y el capelo cardenalicio junto a él. Es destacable también como novedoso en este san Jerónimo del Prado, la inclusión de la calavera junto a la cruz, que descansa en la roca, ya que este memento mori, de origen italiano, se incorpora a la iconografía del santo cuando se le representa dentro de su estudio, como hace por primera vez en la pintura nórdica Alberto Durero, en el grabado de san Jerónimo de 1514, uno de sus Meisterstiche. Al igual que hizo en otras versiones en que aparece san Jerónimo penitente en el desierto, salvo en la tabla de Karlsruhe, Patinir incorporó pasajes de la historia del león recogidos en La leyenda dorada, distribuidos en distintas zonas del cuadro. Casi en el centro de la composición, a la derecha del risco contra el que se dispone el cobertizo del santo, en el plano medio, al asno acarrea leña, acompañado de un monje en dirección al monasterio, situado al otro lado, a un nivel más alto. No falta tampoco la caravana de camellos, repetida dos veces. Se incluye el pasaje de la historia del león relatado por Vorágine, que, tras identificar al asno robado, emprende una veloz carrera para reunirse con él, lo mismo que el asno, que no hace caso de su montura, casi a punto de caer.

El análisis del dibujo subyacente con los múltiples cambios realizados ya en esa fase del proceso creativo, pero sobre todo al materializar la fase del color, permite corroborar que este san Jerónimo del Prado fue un prototipo desarrollado por Patinir a partir de experiencias anteriores en la representación de este mismo tema. Aunque en otras obras Patinir pudo contar con la colaboración de otros pintores para las figuras, esto no sucede en la tabla del Prado, en la que san Jerónimo muestra los rasgos que se consideran típicos del pintor, definidos por Koch en su monografía sobre el artista (Texto extractado de Silva, P. en: Patinir. Estudios y catálogo crítico, Museo Nacional del Prado, 2007, pp. 292-303).