Es la tabla central del retablo de santo Domingo procedente, junto con otras obras del Museo, del convento de Santo Tomás de Ávila, sede de la Inquisición. Seguramente en su origen formaron parte de dos retablos dedicados a santo Domingo de Guzmán y a san Pedro Mártir de Verona. Cruzada Villaamil vio todavía los recuadros de yeso en la galería.

Como fundador de la Orden Dominica, el santo aparece con el libro y la flor de lis. Con su cruz aplasta a un perro demoníaco con una tea encendida, símbolo del Mal. Esta imagen le identifica interesadamente -ya que fue el Inquisidor General, Torquemada, quien encargó la obra- como inquisidor, lo que nunca fue. El palentino situó a santo Domingo en un escenario similar al de san Pedro Mártir (P00617), pero sin duda aludiendo a la luz de la fe y la oscuridad de la herejía, diferenció entre los dos vanos a los que se abre la estancia en la que se encuentra el Santo, uno, a la derecha, donde falta la luz y otro, a la izquierda, por la que entra ésta. En esta ocasión, frente a lo que hizo con san Pedro Mártir, el pintor aumentó la escala de santo Domingo y le situó en primer plano para acentuar la monumentalidad de la figura (Texto extractado de Silva, P: Pedro Berruguete. Salamanca, 1998, p. 240).