Se formó junto a Colantonio en la Nápoles de Alfonso V de Aragón, la ciudad italiana donde mayor era la influencia de la pintura flamenca. Antonello pudo conocer en Nápoles a artistas italianos, franceses y españoles al tanto de las novedades flamencas y estudiar originales de Jan Van Eyck y Roger van der Weyden, pero su dominio de la técnica flamenca (Vasari personificó en él la introducción de la pintura al óleo en Italia) sólo parece explicable tras una estancia en los Países Bajos. Los especialistas sitúan este hipotético viaje en la década de 1450, tras la etapa napolitana y antes de su regreso a Messina en 1457. Desde esa fecha y hasta 1461, Antonello se desplazó a Italia continental, trabajando en Calabria y probablemente en Roma. En Messina entre 1461 y 1465, vuelve a perderse su rastro hasta que, en 1475, viaja a Venecia. Entre 1476 y 1479, vivió en su ciudad natal ayudado por su hijo Jacobello (Falomir, M.: Guía. Pintura italiana del Renacimiento, 1999, p. 36).