Giovanni Battista comenzó su carrera como aprendiz de orfebre en el taller de su padre, especializándose desde sus inicios en la pintura de miniaturas. Fue pintor, arquitecto y decorador formado en Italia del Norte. Con posterioridad, Castello se hizo amigo y socio del joven pintor Cambiaso (1527-1585) con el que llevó a cabo numerosos proyectos en Génova, desde 1560 aproximadamente hasta su partida para España hacia 1564-67. En España trabajó para el Marqués de Santa Cruz en la Palacio del Viso (1564). Fue contratado por Felipe II, para trabajar en la Corte. En el corto periodo de permanencia en nuestro país, su trabajo se desarrolló en un amplio abanico artístico. No sólo le pusieron al frente de un gran taller de arquitectos, artesanos, pintores, escultores, estuquistas y doradores, sino que realizó diseños arquitectónicos y pictóricos para El Escorial así como para otras residencias reales como El Pardo, Madrid, Segovia, Aranjuez y Toledo.
Fue el padre de Fabrizio Castello, pintor de El Escorial, y abuelo de Félix Castello, discípulo y colaborador de Vicente Carducho (Turner, N.: From Michelangelo to Annibale Carracci. A century of Italian drawings from the Prado, 2004, p. 84).