Aunque el edificio del Museo del Prado puede ser considerado, en su estado actual, como una obra colectiva en la que está documentada la intervención de más de veinte arquitectos durante sus más de dos siglos de historia constructiva, su primer y principal creador y arquitecto fue Juan de Villanueva (1739-1811) entre 1785 y 1808.

Para responder al encargo del ministro de Estado, un proyecto de Palacio de las Ciencias, así denominado por el propio conde de Floridablanca en 1787 (Moñino 1952: 329; Rumeu 1980: 28; Sancho 2000: 70; Moleón 1996: 19; Moleón 2011: 11, Maure 2021: 19), Villanueva presentó en 1785 dos proyectos (en ocasiones citados como un proyecto con dos propuestas, u opciones alternativas).

El primero, ilustrado en cuatro láminas que se conservan en la Academia de Bellas Artes de San Fernando, tenía unos característicos pórticos cubiertos para el paseo público; del segundo, muy distinto y sin los pórticos, no se conservan los planos originales, cuya planta según Moleón está reflejada en el Plano Geométrico de Madrid, de Tomás López (Moleón 2011: 18-19). Con posterioridad, Villanueva debió de modificar el anterior o redactar un tercer proyecto (en ocasiones citado como segundo), cuyos planos permanecen ilocalizados, y solo se conocen por la Maqueta conservada en el Museo del Prado. De 1796 data el manuscrito con la Descripción del edificio del Rl. Museo por su autor D. Juan de Villanueva, que el Museo del Prado conserva, identificado como dibujo D6406, “Plantas, alzados y perfil del edificio del Museo del Prado, inventado y dirigido en su execucion por Don Juan de Villanueva”, que Moleón relaciona con el manuscrito, y considera un resumen incompleto del proyecto definitivo que propone tendría fecha de 1788 (Moleón 2011: 26).

El segundo proyecto de los presentados en 1785 fue el elegido por el rey para su construcción junto al antiguo paseo del Prado de Atocha. A finales de 1785 se iniciaron los movimientos de tierras y la apertura de zanjas de cimentación del futuro edificio. El nuevo edificio de Villanueva debía embellecer la ciudad y crear una institución para el estudio, la investigación y la instrucción pública. El programa de necesidades que el edificio tenía que alojar en su interior con la solidez y extensión apropiadas, incluía varios establecimientos: una Academia de Ciencias Naturales, un Gabinete de Historia Natural -ubicado entonces inadecuadamente en el edificio de la Real Academia de San Fernando el Laboratorio Químico, con sus aulas y biblioteca, y un gran salón para juntas académicas.

El solar venía impuesto por la vinculación al Jardín Botánico, a los pies del monasterio de los Jerónimos, con un desarrollo alargado, de escaso fondo, asentado sobre un terreno que en su estado natural presentaba una doble pendiente, con fuerte inclinación desde los Jerónimos hacia el paseo del Prado y con un desnivel más suave entre la fuente de Neptuno y la Puerta de Atocha. La topografía favorecía la existencia de tres accesos en diferentes niveles del terreno y en tres orientaciones diferentes. El principal recurso del proyecto de Villanueva consistió en crear dos plantas de acceso, funcionalmente independientes, con circulaciones interiores que siguen esquemas de fondos de saco, y dispuestas una encima de la otra. La destinada a la Academia de Ciencias tenía entrada y salida por la puerta sur, frente al Jardín Botánico, y a su misma cota. Y el Museo-galería de Historia Natural tenía entrada y salida por el nivel superior –la planta principal–, por la puerta norte, a la que se accedía desde el paseo del Prado, gracias a una rampa que accedía a la iglesia de los Jerónimos. El edificio contaba con dos entradas distintas y caracterizadas por un orden clásico propio, de capiteles corintios, la asociada a la puerta de la Academia, y de orden jónico, la de la puerta del Gabinete. Para responder al programa de necesidades y dar forma y posición al Salón de Juntas, se planteó un cuerpo perpendicular al acceso Oeste y Este, con la entrada a través de un pórtico dórico, en el eje perpendicular al desarrollado para el Gabinete de Historia Natural. Un cuerpo imaginado por Villanueva como “un gran templo laico, de tipo basilical y cabecera absidial”.

Se ha solido considerar que la maqueta fue mandada realizar por Villanueva como modelo tridimensional entre finales de 1785 y el 30 de julio de 1787, fecha en la que Eugenio Llaguno escribió a Bernardo del Campo, I marqués del Campo, diciéndole que "Villanueva ha hecho modelo de su obra del Museo. Es cosa bellísima, y creo que será la Arquitectura más Griega que en los tiempos modernos se haya construido en Europa" (Archivo General de Simancas, Estado, leg. 8157, localizado por Jordán de Urríes 2006: 66, nota 17; Moleón 2011: 22 y 24).

Cuando el edificio estaba ya en marcha a finales de 1785, vinculado al Jardín Botánico, Carlos III aprobó la creación de un Observatorio Astronómico en Madrid, sin especificar ubicación. En 1786 se tomó la decisión de que el citado Observatorio se insertara en el edificio del Museo del Prado en construcción, cuando la maqueta estaba completamente terminada. Y que esta decisión “pudo venir avalada por el técnico del Observatorio de Paris, Pierre Megnié, quien, llamado a Madrid por Floridablanca, llegó en 1786 para colaborar en la formación y creación de instrumentos de precisión para el Observatorio Astronómico. De hecho, su visita dio lugar a la primera referencia escrita del Observatorio Astronómico por parte del secretario de Estado – Instrucción Reservada de 1787 -“(Maure 2021: 60, 128, 138- 139, citando a Tinoco 1951: 9-13)

El análisis de la maqueta ha evidenciado, según el estudio de 2021, la “imposición” de dicho Observatorio sobre la estructura previa prevista, cortando las arcadas de las galerías laterales, lo que ha permitido constatar la información encontrada respecto a la presencia y construcción en este edificio de un Observatorio Astronómico en Madrid, cuya existencia y ubicación se desconocía, y cuya incorporación al proyecto respondió a una decisión posterior a la de los objetivos científicos. Ello obligó a que se hicieran en la maqueta ciertas transformaciones parciales, de manera que el encajamiento del Observatorio en la maqueta fue forzado y mal rematado, siendo además es esta zona la que se encuentra en peor estado: “se aprecia un espacio cilíndrico de doble altura situado en el cuerpo extremo meridional, al que se accede solo desde la planta baja… se entiende que este espacio de gran amplitud y altura pudiese haber sido un primer intento de dar cabida al tan deseado objetivo científico. El hueco abierto a mediodía podría justificarse para el movimiento de los instrumentos de observación, ubicados en el interior del cilindro. … es posible, igualmente, que el Torreón que se alza en el cuerpo central, que finalmente no se construyó, pudiese haberse diseñado para completar las necesidades del cilindro … … el prisma que acoge el cilindro rompe la continuidad de la galería interior occidental, dejando un arco de paso cortado por su clave […] Que hubo un óculo coronando el cilindro se evidencia en la Maqueta, aunque no parece que la pieza hoy instalada pueda ser una pieza original … el cilindro de doble altura del Observatorio se levanta en el lado septentrional del patio, al que abre un ventanal de arriba abajo en su envolvente meridional. Ha sido precisamente esta zona de la Maqueta la que más alteraciones ha sufrido, por lo que, y en lo concerniente al Observatorio, es evidente que la cubrición de éste ha desaparecido pero, viendo lo que el autor proyectó tres años más tarde en el Cerro de San Blas, se entiende que la solución dada en el Prado podría ser similar, incluyendo un tholos de observación al que se accedería por las dos escaleras incrustadas en los intersticios septentrionales del prisma, como muestra la Maqueta” (Maure 2021: 125, 134-136 y 181)

Fue Carlos IV en 1789, aconsejado por el matemático y astrónomo Salvador Jiménez Colorado, quien paralizó la obra y decidió construir el Observatorio de nueva planta en el Cerro de San Blas, mejorando su altitud y visibilidad “aunque lo más curioso es que las condiciones de estricta alineación norte-sur tampoco se alcanzaron en este nuevo edificio realizado a partir de 1790. Las obras del edificio de Floridablanca estaban lo suficientemente avanzadas como para que la eliminación del Observatorio en el desarrollo de este proyecto, dejase constancia en la rotonda sur de la Maqueta. El cilindro se subdividió en dos plantas, pero ambas acogen el diseño estructural original, como se aprecia en la actualidad, especialmente en la planta baja”.

El informe de la restauración de la maqueta en el año 2000 confirma que faltan piezas, de grandes dimensiones, especialmente en la zona de la techumbre y del cuerpo de Murillo, y que tiene añadidos. Esta sugerente hipótesis publicada en 2021, propone que se trataría del primer Observatorio Astronómico creado en Madrid, cuyo estudio de la maqueta para la ejecución de los documentos gráficos fue realizado por Maure, con la colaboración de Pablo Martín Marraco y Adrian G. Buldú. Este edificio, a partir de 1819 acogería el Real Museo de Pinturas, renombrado en 1838 Real Museo de Pintura y Escultura, que pasó a ser Museo Nacional de Pintura y Escultura en 1870 y, desde 1920, se denomina Museo Nacional del Prado.