Según el relato de Homero, la reina Níobe, esposa del rey de Tebas, Anfión, tenía seis hijos y seis hijas de los que estaba muy orgullosa. Ellos la hacían sentirse superior a Latona, que solamente había tenido dos -Apolo y Artemis (Diana)- fruto de su matrimonio con Júpiter, con quien había estado casada antes que Juno. Indignados por la presuntuosidad de Níobe, Apolo y Artemis mataron a todos sus hijos con sus flechas. El dibujo muestra a Apolo y a Artemis sentados en unas nubes en la parte superior de la composición, con Apolo apuntando a los descendientes varones de Níobe mientras huyen. Durante nueve días los cuerpos de los hijos de Níobe permanecieron sin enterrar, pues Júpiter había convertido a los habitantes de Tebas en piedra, pero al décimo día los propios dioses les dieron sepultura.

Este dibujo parece un estudio preparatorio para la escena central de un ciclo de cinco frescos, que representan episodios de la Historia de Níobe, pintados por Luca Cambiaso en el techo de una salita en el Palazzo Lercari-Parodi, Génova (Suida Manning y Suida, 1958, fig. 293), si bien presenta notables variantes con la composición pictórica, especialmente en el tratamiento del fondo y en las posturas de Apolo y del jinete de la derecha. Cambiaso fue también contratado por la familia Lercari hacia 1570-80 para decorar el techo del salone del piano nobile, en cuyo centro pintó el fresco de Megallo Lercari construyendo su palacio, y en los espacios de alrededor retratos de miembros distinguidos de la familia Lercari. A diferencia de los frescos del salone, no hay constancia documental de la decoración de la sala con escenas de la Historia de Níobe; pero no puede haber duda de que son suyos, ya que sobreviven otras composiciones del ciclo (Suida Manning y Suida, 1958, p. 91). Es de suponer que Cambiaso pintó la decoración de la salita al tiempo que la del salone.

A diferencia de otros dibujos (D2986 y D2990) que se pueden fechar a principios de su carrera, y que denotan el entusiasmo con que Cambiaso adoptó los contornos fluidos, casi caligráficos heredados de Perino del Vaga, la Muerte de los hijos de Níobe ilustra la fase "cúbica" de Cambiaso como dibujante, sobre todo en las figuras de Apolo y Artemis sentados en las nubes. Curiosamente, en el correspondiente fresco del Palazzo Lercari-Parodi, sus equivalentes pintados son figuras bien redondeadas, por no decir figuras modestas, sin ninguna de las fuertes formas angulosas que vemos aquí. Los Suida registran otro dibujo de Cambiaso para la composición de la Muerte de los hijos de Níobe en los Uffizi, Florencia (inv. núm. 6956; Suida Manning y Suida, 1958, p. 91) (Texto extractado de Turner, N.: Dibujos italianos del siglo XVI, Museo Nacional del Prado, 2004, p. 108).