La Sagrada Familia con San Juan Bautista era una devoción privada especialmente adecuada para la educación de la infancia. El motivo de San Juanito y el Niño Jesus abrazándose, derivado de las Meditationes Vitae Christi del Pseudo Buenaventura, texto del siglo XIV, fue desarrollado por Leonardo da Vinci en la Virgen de las rocas.

Luini personifica la recepción de Leonardo en Lombardía a través de la reutilización de sus invenciones formales, muchas veces a modo de rompecabezas en los que combinaba figuras de varios prototipos vincianos. Mientras que la gestualidad de la Virgen de esta Sagrada Familia se inspira en la de la Virgen de las rocas del Museo del Louvre, la actitud de los niños, motivo que el maestro nunca representó, se basa en los numerosos dibujos realizados por él en los que estos aparecen abrazando a un animal.

Regalada por Cosme de Medici a Felipe II, se atribuye a Leonardo en las entregas a El Escorial de abril de 1574, indicándose mayores dimensiones, quizá por medirse con el marco. Ingresó en el Museo del Prado en 1839.