San Sebastián fue un militar romano, condenado a morir asaeteado por defender su fe. Santa Irene le liberó todavía con vida y curó sus heridas. Fue un santo muy popular, pues se le atribuía poder para detener las epidemias de peste. Reni muestra el inicio de su martirio, momento en el que el santo se encomienda a Dios, con un fuerte contraste lumínico entre la figura y el paisaje del fondo, acentuando así el dramatismo de la escena. La elección de este instante permite también al artista estudiar el cuerpo humano en la tensión de una posición forzada que, a pesar del esfuerzo, consigue imbuir de su característico clasicismo. Existen dos obras similares pertenecientes una a la colección del Louvre y otra a la Dulwich Picture Gallery. Este cuadro aparece en el inventario de 1746 de la colección de Isabel de Farnesio (1692-1766) en el Palacio de La Granja de San Ildefonso, en el inventario de 1794 del Palacio de Aranjuez y en 1814 en el Palacio Real de Madrid.