El artista barroco flamenco Peter Paul Rubens fue también un erudito humanista, coleccionista de arte y diplomático. En 1628, Rubens viajó a Madrid para entrevistarse con Felipe IV (1621-1665) como parte de sus gestiones en la negociación de un tratado de paz entre España e Inglaterra. Durante su estancia allí pintó, entre otros temas, retratos de la familia real española. Felipe IV se impresionó con la obra de Rubens y adquirió más pinturas de este artista que de ninguno otro, incluidos los españoles.

La Sagrada Familia con Santa Ana era una obra significativa en la colección real y atrajo la atención del eminente artista español Diego Velázquez (1599-1660). Además de su cargo como pintor de corte de Felipe IV, Velázquez tenía la responsabilidad de decorar las residencias reales. Escogió La Sagrada Familia con Santa Ana para la sala capitular de El Escorial, junto a obras maestras de Rafael (1483-1520), Tiziano (ca. 1490-1576) y otros, además de la Inmaculada Concepción que Rubens había pintado durante su visita a España en 1628-1629. El inventario realizado después de la muerte de Felipe IV en 1665 incluye esta pintura.

A fines del siglo XVII, Francisco de los Santos (1617-1692) describió sucintamente esta obra y su efecto sobre el observador: Junto al florero correspondiente al lado derecho, otro cuadro del mismo tamaño, original de Rubens. Es también de Nuestra Señora con el Niño y San José y Santa Ana, de tanta alegría todo que no le mira ninguno que no sienta el corazón extraordinario gozo. Está Nuestra Señora sentada; el Niño en pie y desnudo sobre sus rodillas, tan galán, tan risueño, y con tanta ternura que se arrebata el alma.

El vestido de María es de un vivo color escarlata y su manto es azul cobalto intenso. La Madre y el Niño están conectados emocionalmente por el tacto más bien que por la mirada. El Niño Jesús toca tiernamente el seno desnudo de María con una mano mientras le posa la otra en el cuello. María abraza al Niño con una mano en su torso y la otra sosteniéndole el pie izquierdo. Él dirige su mirada hacia las alturas, mientras la de ella se pierde en la media distancia. Santa Ana rodea con sus brazos a la Madre y al Niño, mientras contempla a su nieto. Un San José barbudo y entrado en años observa a su hijo con la barbilla apoyada en la mano y una expresión fascinada por lo que tiene ante sus ojos. La proximidad de las figuras entre sí y con respecto al plano del cuadro tiene el efecto de atraer al observador, hacerlo partícipe de ese círculo familiar.

Dada la conocida devoción personal de Rubens a la Virgen, es probable que esta obra tuviera un significado profundo para él. En efecto, forma parte de una serie de imágenes de la Sagrada Familia que el artista pintó a fines de la década de 1620 y principios de la de 1630.

En el siglo XVII, España y otras áreas de Europa experimentaron un reavivamiento católico conocido como la Contrarreforma, la respuesta de la Iglesia Católica a la Reforma protestante. Al arte en general, y al arte devocional en particular, se le dio la función de conmover el alma y con este fin Rubens cultivó la naturalidad, uno de los rasgos característicos de la pintura y la escultura barrocas. Además, en reacción al estilo artificial de los manieristas de fines del siglo XVI, buscó reavivar la tradición clásica. La Sagrada Familia con Santa Ana nos presenta una síntesis de la cultura clásica y la cristiana. Las figuras tienen proporciones armoniosas y están estrechamente unidas en espacio y tiempo. Rubens emplea para ellas una disposición arquitectónica y confiere a cada una la expresión de los más altos valores cristianos de amor y sacrificio.

Como observó Francisco de los Santos, en esta obra Rubens ha creado una escena doméstica íntima y encantadora, cuya fuerza emocional se deriva no solo de la interacción de las figuras sino también de la corporalidad y la sensualidad de la pintura misma.

En las cortes de Carlos I en Londres (1625-1649) y Felipe IV en Madrid, Rubens había entrado en contacto con obras del pintor veneciano Tiziano, quien se caracteriza por dos rasgos notables: su pincelada suelta y expresiva y su complejidad cromática. Rubens estudió las pinturas de Tiziano e hizo numerosas copias. La Sagrada Familia con Santa Ana es un valioso ejemplar de la obra tardía de Rubens, posterior a 1630, que refleja esta influencia. Sus figuras de este período están modeladas en líneas suaves, con pinceladas fluidas y expresivas.

En todos sus elementos, desde la fluidez del trazo hasta la composición compacta, La Sagrada Familia con Santa Ana ejemplifica los ideales de espontaneidad y naturalidad del Alto Barroco. Con ello Rubens acerca a estas figuras divinas al plano terrenal (Texto extractado de Lipinski, L. en: Del Greco a Goya. Obras maestras del Museo del Prado, Museo de Arte de Ponce, 2012, p. 42).